Het verhaal volgt de jonge schattenjager Nathan Drake (Tom Holland), die door de ervaren avonturier Victor "Sully" Sullivan (Mark Wahlberg) wordt gerekruteerd om een legendarische schat te vinden die verloren ging tijdens de Magellan-expeditie.

Tijdens hun reis moeten ze puzzels oplossen, valstrikken ontwijken en vechten tegen een gevaarlijke rivaliserende groep, geleid door de meedogenloze Moncada (Antonio Banderas). Terwijl Nathan meer leert over zijn verleden en de verdwijning van zijn broer, ontdekt hij dat vertrouwen en verraad hand in hand gaan in de wereld van schattenjacht. De film zit vol spectaculaire actie, humor en spannende wendingen.